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Laboratoire Bio-PeroxIL - EA 7270

Kevin RAGOT

 

Implication des 7-hydroxycholestérols dans la physiopathologie de l'X-ALD : activation de la mort des oligodendrocytes via la voie de signalisation PKB/AKT - GSK3b - Mcl-1

 

L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X ou X-ALD est une maladie génétique rare, peroxysomale et neurodégénérative. L'X-ALD résulte d'une ou plusieurs mutations sur le gène ABCD1 codant pour la protéine ABCD1 ou ALDP, qui est un hémi-transporteur ABC de la membrane peroxysomale permettant le transport des acides gras à très longue chaîne (C>22) du cytosol vers l'intérieur du peroxysome, où ils vont être dégradé par β-oxydation. De ce fait, l'X-ALD est associé à une accumulation de C24:0 et de C26:0 au niveau plasmatique et tissulaire, ainsi qu'à une démyélinisation inflammatoire au niveau du système nerveux central. Le cholestérol est un important régulateur de l'organisation lipidique, de la signalisation cellulaire au niveau de la membrane plasmique et c'est un composé majeur de la myéline, gaine constituée de 70% de lipides et de 30% de protéines protégeant les axones et permettant la bonne conduction de l'influx nerveux. La dérégulation de son métabolisme peut donc contribuer au développement de nombreuses maladies neurodégénératives. De puissants environnements oxydant, retrouvés au niveau des zones lésées dans le système nerveux central, favorisent la formation d'oxystérols, dérivés oxydés du cholestérol et notamment les dérivés oxydés en position 7 : les 7-hydroxycholestérols (7-OH) comprenant le 7-cétocholestérol, le 7α-hydroxycholestérol et le 7β-hydroxycholestérol. Nous avons montré dans ces travaux, que les patients atteints d'X-ALD inflammatoire, d'Adrénomyéloneuropathie et de la maladie d'Addison présentent des taux beaucoup plus élevés de 7-OH que des sujets sains. Nous avons également montré que des taux intracellulaires très élevés de 7-OH sont détectés dans les cellules murines oligodendrocytaires 158N traitées par du C26:0 et du C24:0. De ce fait, nous avons étudié les effets du 7-cétocholestérol (7KC) et du 7β-hydroxycholestérol (7β) sur les oligodendrocytes matures 158N, que nous avons caractérisé au préalable. Grâce à différentes techniques, nous avons montré que le 7KC et le 7β induisent tous deux, la mort par apoptose dépendante de la mitochondrie, des cellules 158N à partir d'une concentration de 20 μg/mL. Cette induction de mort par apoptose est associée à une activation de la voie de signalisation AKT/GSK3β/Mcl-1.
Ce processus de mort cellulaire est complètement inhibé par la vitamine E, capable d'empêcher le 7KC et le 7β de s'insérer dans la membrane plasmique et d'activer la mort de la cellule.

Mots clés :  Adrénoleucodystrophie liée à l'X, X-ALD, peroxysomes, oxystérols, 7-cétocholestérol, 7β-hydroxycholestérol, apoptose, GSK3, AKT, Mcl-1.

 

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Université de Bourgogne