Aller au contenu  Aller au menu principal  Aller à la recherche

bandeau-lbmn

Laboratoire Bio-PeroxIL - EA 7270

Stéphane FOURCADE

Thérapie pharmacologique de l'X-ALD : caractérisation fonctionnelle chez le rat du promoteur du gène Abcd2 ou Aldr (Adrenoleukodystrophy-related)

 

L'adrénoleucodystrophie lié à l'X (X-ALD) est une maladie génétique peroxysomiale caractérisée par une démyélinisation du système nerveux central. Elle est associée à un défaut biochimique de la b-oxydation des acides gras à très longue chaîne (AGTLC) qui conduit à leur accumulation plasmatique et tissulaire. Le gène ABCD1, dont la mutation est responsable de la maladie, est un membre de la famille des transporteurs ABC (" ATP binding cassette ") supposé être associé à l'entrée des AGTLC dans le peroxysome. Le gène ABCD2, le plus proche homologue du gène ABCD1, code un hémitransporteur ABC qui pourrait remplir une fonction apparentée et ainsi pallier la déficience du gène ABCD1. En effet, sa surexpression dans des fibroblastes de patients X-ALD entraîne une normalisation du taux d'AGTLC. Une induction du gène par des traitements pharmacologiques pourrait donc devenir une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre la maladie à condition de surmonter le problème de la barrière hématoencéphalique. Il avait précédemment été montré que le fénofibrate, induisait Abcd2 dans le foie de souris via PPARa. Le 4-phénylbutyrate (PBA) induisait ABCD2 dans des fibroblastes X-ALD. L'induction d'Abcd2 obtenue avec le fénofibrate et le PBA était corrélée avec une restauration du phénotype biochimique. Une analyse informatique du promoteur du gène Abcd2 de rat (2 kb), avait permis d'identifier des éléments de réponse putatifs aux fibrates, au PBA et à l'hormone thyroïdienne (T3). Notre travail a consisté en l'analyse fonctionnelle du promoteur d'Abcd2 afin de caractériser les mécanismes moléculaires d'induction par les fibrates, le PBA et la T3. Cette caractérisation avait pour but de permettre de découvrir de nouveaux inducteurs dépendants de ces voies d'induction. Nous avons démontré premièrement qu'aucun PPRE n'était présent dans le promoteur, deuxièmement que le promoteur minimal était suffisant pour permettre l'induction avec du PBA via l'inhibition des histones déacétylases et troisièmement que le promoteur contient un élément de réponse à la T3. Chez le rat, les fibrates, le PBA et la T3 induisent Abcd2 dans le foie mais pas dans le cerveau. Cependant, une induction d'Abcd2 est observable dans des oligodendrocytes, traités avec du PBA et de la T3. En conclusion, des analogues du PBA et de la T3, mais probablement pas des activateurs de PPARa pourraient induire Abcd2 dans le cerveau. La suite du travail pourrait consister à tester ces analogues et à caractériser d'autres voies d'induction à partir d'autres éléments de réponse putatifs observés dans le promoteur d'Abcd2.

 

Mots clés : Adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD), cerveau, expression de gène, fibrate, foie, HDAC (histone déacétylase), hormone thyroïdienne, oligodendrocyte, peroxysome, PPARa transporteur ABC, 4-phénylbutyrate.

Suivez-nous : Suivez nous sur FacebookSuivez nous sur Google +Suivez nous sur TwitterSuivez nous sur ViadeouB link, le réseau social de l'université

Université de Bourgogne