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Laboratoire Bio-PeroxIL - EA 7270

Marco FIDALEO

 

Effets des proliférateurs de peroxysomes sur la voie de signalisation contrôlée par PPAR alpha dans trois modèles différents de rongeurs.

 

Cette thèse illustre dans la première partie les effets du ciprofibrate et de l'aspirine (qui sont largement utilisés pour leurs propriétés thérapeutiques et aussi connues pour induire la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs) dans rats nourrissons et rats adultes, respectivement. Par ailleurs, la même approche pharmacologique a permis de mettre en évidence, dans la seconde partie de cette thèse, les défauts des souris mutants pour la 3-cétoacyl-CoA Thiolase B (ThB) de peroxysomes. Rats nourrissons nourris par des mères traitées avec ciprofibrate montrent une forte induction de l activité de beta-oxydation de peroxysome surtout dans le foie, tandis que l'activité de la catalase a été faiblement up-regulated, confirmant ainsi une dilution de cette dernière activité que, à son tour, pourrait conduire à un stress oxydatif. En outre, une perturbation sur la prolifération cellulaire et l'apoptose a été observée uniquement dans le foie. Alors que, ce déséquilibre et le stress oxydatif produit par le ciprofibrate dans les rats nourrissons peut produire la tumeur du foie, comme a été observé dans les rats adultes traités pour une période très long. Le traitement des rats adultes avec de l'aspirine a démontré que ce médicament est capable de produire, comme prévu, une légère induction de certaines enzymes de peroxysomes dans le foie et les reins, tandis que aucune modification sur la prolifération cellulaire ou sur l'apoptose ni pendant ni après traitement a été observée. La corrélation entre la prolifération cellulaire et prolifération de peroxysomes est, actuellement, largement étudiée et on pense que les deux phénomènes sont liés, mais pas strictement liées. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons étudié la caractérisation de la souris déficiente pour la thiolase B. A première vue, la souris déficiente pour la ThB était viable, saine, fertile et sans gros défauts phénotypiques dans les conditions basales. Le traitement pharmacologique avec WY 14,643, ce qui induit l expression de la thiolase B dans le fois et de la prolifération de peroxysomes, a mis en évidence certaines altérations moléculaires: en particulier, en utilisant des puces à ADN a été montré que le manque de ThB dysrégulation la biosynthèse du cholestérol, tandis que la voie de signalisation contrôlée par PPAR alpha n est pas affectée. Au niveau physiologique, nous n'avons pas observé de changements dans le cholestérol contenu dans le foie, alors qu'une augmentation significative des concentrations plasmatiques de triglycérides a été observée chez les souris déficiente pour la ThB par rapport au type sauvage.

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Université de Bourgogne