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Laboratoire Bio-PeroxIL - EA 7270

Bases moléculaires des leucodystrophies peroxysomales

4 groupes :

 

1. Aspects biochimiques structuraux et fonctionnels des ABCD transporteurs peroxysomaux
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Collaborateurs : Catherine Gondcaille, Quentin Raas, Doriane Trompier

2. Rôles de l’enzyme peroxysomale ACOX-1 en relation avec l’inflammation et l’oxydation
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Collaborateurs : Pierre Andréoletti, Fatima Ezzahra Saih, Norbert Latruffe, Jean-Jacques Michaille

3. Etude des relations peroxysomes / stress oxydant / inflammation / neurolipotoxicité / myélinisation
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Collaborateurs : Amira Namsi, Thomas Nury, Wiem Meddeb, Khouloud Sassi, Randa Sghaier, Anne Vejux, Aline Yammine

4. Aspects cliniques de la sclérose en plaques, biomarqueurs et développement de nouveaux traitements
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Collaborateurs : Anne-Laure Vialatte (Ass. Chef de clinique), Lucie Maugest (Ass. spécialiste). Aspects biomarqueurs et nouveaux traitements développés en collaboration avec Gérard Lizard, Thomas Nury, Rhanda Sghaier, Anne Vejux, Stéphane Savary, Mustapha Cherkaoui Malki. 



Le peroxysome (de taille 0,1 à 1 µm) est un organite cellulaire essentiel, entouré par une simple membrane, dépourvu de matériel génétique, et retrouvé dans presque toutes les cellules eucaryotes à l'exception des hématies. Une de ses fonctions est de contribuer à l’oxydation des acides gras à longue (AGLC) et très longue chaîne (AGTLC). L’importance de ces organites a été soulignée par l’existence de nombreux désordres génétiques associés à un défaut de leur biogénèse ou de leur fonctionnement.

peroxysome 


L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD) et la pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD) sont caractérisées par une démyélinisation inflammatoire du système nerveux central.
 L'X-ALD (MIM 300100) est la plus fréquente des maladies peroxysomales avec une incidence minimale de 1 / 42 000 pour les hémizygotes et de 1 / 17 000 pour les hétérozygotes et hémizygotes confondus (Bezman et al., 2001). Cette maladie très hétérogène touche des garçons de 5 à 12 ans (Cerebral Childhood ALD, 40% des cas), ou des adultes entre 20 et 50 ans (adrénomyéloneuropathie, AMN, 50% des cas).

Du point de vue biochimique, l’X-ALD se caractérise par l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) saturés (C24:0 et C26:0) et mono insaturés (C26:1) dans le plasma et les tissus, en particulier les testicules, le cortex surrénalien et la substance blanche du cerveau (Moser, 1997; Valianpour et al., 2003). L’excès d’ AGTLC semble être dû à un défaut de dégradation (Moser, 1999) qui a normalement lieu dans le peroxysome (bêta-oxydation peroxysomale), ainsi qu'à une augmentation des activités d’élongation.
Le gène responsable de l'X-ALD est le gène ABCD1, localisé sur le chromosome X. Il code une protéine de la membrane peroxysomale appartenant à la superfamille des transporteurs ABC : l’hémi-transporteur ALDP pour « AdrenoLeukoDystrophy Protein » (Mosser et al., 1993; Mosser et al., 1994). La protéine ALDP serait responsable du transport des AGTLC  sous forme d’Acyl-CoA au travers de la membrane peroxysomale. Ainsi, lorsque l’hémi-transporteur ALDP est muté, le transport des acides gras dans les peroxysomes est déficient. Les AGTLC ne sont plus dégradés, ce qui aboutit à leur accumulation.

sst_rech_figDans le cadre des pathologies peroxysomales (X-ALD et P-NALD), nous cherchons à définir:  (i) Quel est le rôle de l'hémitransporteur ALDRP/ABCD2 et sa redondance fonctionnelle avec ALDP/ABCD1 et ABCD3 ?  (ii) Quelles sont les relations entre la déficience en ACOX1, le métabolisme des lipides et l'inflammation ? (iii) Quel est l'impact de la L-carnitine et l'enzyme dépendante de la L-carnitine (COT) sur les métabolismes mitochondriaux et peroxysomaux ? (iv) Quelles sont les incidences de l'inactivation ABCD1 et d'ACOX1 sur la capacité des acides gras C24:0 et de C26:0 à induire la mort cellulaire, à favoriser la production d'espèces réactives à l'oxygène et à moduler l'expression de constituants majeurs de la myéline (plasmalogène, MBP, PLP) ?

Ces différentes approches permettent non seulement de mieux comprendre la physiopathologie des leucodystrophies peroxysomales, mais sont aussi utilisées au sein de l'équipe pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.

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Secrétariat : Nathalie Bancod
tel : 03 80 39 62 37- fax : 03 80 39 62 50
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