Evaluation des activités biologiques de molécules naturelles

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Collaborateurs : Pierre Andréoletti, Thomas Nury, Anne Vejux.

Evaluation d'activités biologiques de molécules naturelles

Dans le cadre de Masters, de Doctorats en cotutelles et d'accueil de stagiaires enseignants / chercheurs du Liban et de pays du Magreb (Algérie, Maroc, Tunisie), les activités biologiques de molécules naturelles issues d'huile d'argan, de raquettes de cactus, d'huile d'olives, de grenades, de chardon Marie, de Nigelle, de lentisque et d'eucalyptus, sont étudiées sur différents modèles cellulaires. Leurs effets sont abordés sur le métabolisme peroxysomale, l'oxydation, l'inflammation et la mort cellulaire. Ces activités sont gérées par le Professeur Mustapha Cherkaoui Malki et le Docteur Gérard Lizard.

Le laboratoire continue aussi de s'intéresser aux activités biologiques de polyphénols, et en particulier du resvératrol, de la quercétine, de la rutine et de l'apigénine dans différentes pathologies : maladies liées à l'âge (maladies neurodégénératives, maladies oculaires), cancer, maladies inflammatoires. Cette activité est gérée par le Professeur Norbert Latruffe et le Dr Gérard Lizard.

Depuis 2011, l'activité biologique de molécules naturelles au laboratoire s'intègre au sein du consortium Franco-Allemand NutriOx regroupant les universités de Bourgogne, de Lorraine et de Sarrebrück. Cette activité est aussi étroitement liée au pôle de compétitivité Vitagora.

Les chèvres et l'arganier - région d'Essaouira Maroc

Polyphénols (resvératrol)

• Prévention nutritionnelle des cancers

De nombreuses études épidémiologiques et expérimentales suggèrent que les polyphénols alimentaires sont d'intérêt en raison de leurs propriétés antioxydantes et anticancérogènes. Parmi ces composés, le resvératrol (RSV), retrouvé dans le raisin, est l'un des microconstituants principal responsable des bienfaits pour la santé et pourrait prévenir des pathologies graves telles que les cancers mais aussi limiter les processus neurodégénératifs [1]. Nous avons déjà montré que ces propriétés anticancéreuses pouvaient être reliées à la capacité du RSV de stopper la progression du cycle cellulaire, ou encore à déclencher la mort des cellules tumorales par apoptose [2]. De plus nous avons aussi montré que le RSV pouvait agir comme un agent chimiosensibilisant aux médicaments anticancéreux ou aux cytokines [3]. Cette sensibilisation des cellules tumorales avec le RSV serait due, au moins en partie, à une modification lipidique des microdomaines membranaires avec la formation facilitée d'un complexe de signalisation inducteur de mort. Ceci suggère que la redistribution des récepteurs de mort dans les radeaux lipidiques induite par le RSV serait une étape essentielle dans son effet sensibilisant [4]. De plus, le RSV serait capable de sensibiliser des cellules cancéreuses résistantes aux agents thérapeutiques ou aux cytokines [5]. Pour finir, nous avons mis en évidence une modulation d’expression des miRNA 663 et 155 impliquées dans le processus inflammatoire lors de traitements au RSV [6].

Objectifs du projet et des résultats principaux.                                                                                 

Le but du projet était de caractériser les événements précoces conditionnant l'activation de la mort cellulaire par le RSV, de développer de nouveaux analogues du RSV qui pourraient présenter un effet biologique plus puissant que la molécule naturelle et d'étudier les relations structure-activité du RSV.
– Comment l’étude des effets biologiques du RSV a-t-elle démarrée ?
En utilisant sa fluorescence intrinsèque et une radiomarquage au tritium ([3H] RSV), nous avons montré, comme précédemment dans les cellules hépatiques [7], que le RSV est en partie lié à des protéines sériques qui empêchent partiellement son absorption par les cellules cancéreuses colorectales ou leucémiques. L’absorption du RSV exige un processus de transport facilité, en particulier une endocytose active indépendante des clathrines et ses effets cytotoxiques subséquents exigent une accumulation de RSV dans les radeaux lipidiques. Parallèlement, le RSV est métabolisé par les enzymes de phase II [8].
- Développement des analogues de RSV.
En collaboration avec plusieurs laboratoires de synthèse chimique ou des sociétés de biotechnologie (Actichem, Université de Catane, UMR chimie de Dijon), nous avons développé divers analogues, tels que des isomères acétylés et méthoxylés, qui présentent plus d'efficacité que le RSV sur l’inhibition de la prolifération de cellules tumorales [9],[10]. Ces effets semblent résulter d'une modulation de l’activité des Kinases dépendantes des cyclines (CDK) [11] ou de la polymérisation de la tubuline. Par ces mécanismes moléculaires,  les analogues du RSV entraînent des effets synergiques avec des médicaments anticancéreux classiques tels que 5-Fluoro-uracile.

• Traitement des maladies inflammatoires

 Les effets de polyphénols, en particulier du resvératrol, sont actuellement étudiés dans le cadre de la polyarthrite rhumatoïde, pour cela, des modèles de culture de chondrocytes ont été développés au laboratoire pour évaluer les propriétés anti-inflammatoires de ces molécules dans le cadre de cette pathologie.

Collaboration industrielle : Laboratoires Théa (Clermont-Ferrand) "Effets anti-inflammatoire du resvératrol au niveau des cellules rétiniennes de la vision" (responsable : Allan Lançon)

Phytostérols  

Les propriétés cytotoxiques de ces molécules évaluées sur les paramètres viabilité cellulaire, prolifération, inflammation et stress oxydant sont étudiées sur différents types de cellules. 


Développement de nouveaux nutricaments   

En collaboration avec l'industrie, le laboratoire étudie les effets de nutricaments sur des modèles murins (in vitro et in vivo) en utilisant plusieurs approches (biologie cellulaire et moléculaire, microscopie, cytométrie).