Bases moléculaires des leucodystrophies peroxysomales
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Le peroxysome (de taille 0,1 à 1 µm) est un organite cellulaire essentiel, entouré par une simple membrane, dépourvu de matériel génétique, et retrouvé dans presque toutes les cellules eucaryotes à l'exception des hématies. Une de ses fonctions est de contribuer à l’oxydation des acides gras à longue (AGLC) et très longue chaîne (AGTLC). L’importance de ces organites a été soulignée par l’existence de nombreux désordres génétiques associés à un défaut de leur biogénèse ou de leur fonctionnement.
L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD) et la pseudo-adrénoleucodystrophie néonatale (P-NALD) sont caractérisées par une démyélinisation inflammatoire du système nerveux central.
L'X-ALD (MIM 300100) est la plus fréquente des maladies peroxysomales avec une incidence minimale de 1 / 42 000 pour les hémizygotes et de 1 / 17 000 pour les hétérozygotes et hémizygotes confondus (Bezman et al., 2001). Cette maladie très hétérogène touche des garçons de 5 à 12 ans (Cerebral Childhood ALD, 40% des cas), ou des adultes entre 20 et 50 ans (adrénomyéloneuropathie, AMN, 50% des cas).
Du point de vue biochimique, l’X-ALD se caractérise par l’accumulation d’acides gras à très longue chaîne (AGTLC) saturés (C24:0 et C26:0) et mono insaturés (C26:1) dans le plasma et les tissus, en particulier les testicules, le cortex surrénalien et la substance blanche du cerveau (Moser, 1997; Valianpour et al., 2003). L’excès d’ AGTLC semble être dû à un défaut de dégradation (Moser, 1999) qui a normalement lieu dans le peroxysome (bêta-oxydation peroxysomale), ainsi qu'à une augmentation des activités d’élongation.
Le gène responsable de l'X-ALD est le gène ABCD1, localisé sur le chromosome X. Il code une protéine de la membrane peroxysomale appartenant à la superfamille des transporteurs ABC : l’hémi-transporteur ALDP pour « AdrenoLeukoDystrophy Protein » (Mosser et al., 1993; Mosser et al., 1994). La protéine ALDP serait responsable du transport des AGTLC sous forme d’Acyl-CoA au travers de la membrane peroxysomale. Ainsi, lorsque l’hémi-transporteur ALDP est muté, le transport des acides gras dans les peroxysomes est déficient. Les AGTLC ne sont plus dégradés, ce qui aboutit à leur accumulation.
Dans le cadre des pathologies peroxysomales (X-ALD et P-NALD), nous cherchons à définir: (i) Quel est le rôle de l'hémitransporteur ALDRP/ABCD2 et sa redondance fonctionnelle avec ALDP/ABCD1 et ABCD3 ? (ii) Quelles sont les relations entre la déficience en ACOX1, le métabolisme des lipides et l'inflammation ? (iii) Quel est l'impact de la L-carnitine et l'enzyme dépendante de la L-carnitine (COT) sur les métabolismes mitochondriaux et peroxysomaux ? (iv) Quelles sont les incidences de l'inactivation ABCD1 et d'ACOX1 sur la capacité des acides gras C24:0 et de C26:0 à induire la mort cellulaire, à favoriser la production d'espèces réactives à l'oxygène et à moduler l'expression de constituants majeurs de la myéline (plasmalogène, MBP, PLP) ?
Ces différentes approches permettent non seulement de mieux comprendre la physiopathologie des leucodystrophies peroxysomales, mais sont aussi utilisées au sein de l'équipe pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
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