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Laboratoire Bio-PeroxIL - EA 7270

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Mauhamad BAARINE

 

Activités cytotoxiques et pro-oxydantes d'acides gras à très longue chaîne sur des oligodendrocytes murins sauvages et déficients en Abcd1 et Acox1: application à la physiopathologie de l'X-ALD et de la P-NALD.

 

 L’X-ALD et la P-NALD sont deux maladies peroxysomales, métaboliques et neurodégénératives rares. L'X-ALD et la P-NALD résultent de déficiences respectives en ABCD1 et ACOX1. Ces deux maladies dans leurs formes sévères sont associées à des phénomènes de démyélinisation inflammatoire du SNC. Au niveau des lésions, des signes d'oxydation et une mort cellulaire sont observés. L’accumulation des AGTLC plasmatiques et tissulaires est le critère biochimique commun à ces deux maladies. Dans un premier temps, nous avons caractérisé une lignée d'oligodendrocytes murins 158N afin de l'utiliser comme modèle. Cette lignée qui présente des caractéristiques d'oligodendrocytes matures (expression des protéines de myéline MOG, MBP, PLP) possède aussi des peroxysomes fonctionnels possédant les protéines Abcd1 et Acox1. Ensuite, nous avons étudié les effets cytotoxiques et pro-oxydants des AGTLC (C24:0 et C26:0), ainsi que l’incidence de l’extinction d’Abcd1 et d’Acox1 par siRNA sur l'équilibre RedOx et la mort cellulaire. Les effets des AGTLC sur les caractéristiques biophysiques de la membrane cytoplasmique ont aussi été abordés. Par ailleurs, des marqueurs du stress oxydant ont été recherchés sur des plasmas des patients atteints de différentes formes d’X-ALD. In vitro, nous avons montré que l’accumulation d'AGTLC dans les cellules 158N induit une surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène et de l'azote et une perturbation des défenses anti-oxydantes (catalase, SOD, GSH). Ceci s'accompagne d'une peroxydation lipidique, d'une carbonylation des protéines et d'une dégradation de l'ADN. L'extinction d'Abcd1 et d'Acox1 par des siRNA augmente la production d'espèces radicalaires et potentialise le stress oxydant induit par les AGTLC. Sur les plasmas de patients atteints de différentes formes d’X-ALD, comparativement à des sujets sains, nous avons montré l’accumulation des produits de peroxydation lipidiques (7-hydroxycholestérols, HODEs). Le taux de ces deux produits est corrélé avec la sévérité de la maladie: CCALD>AMN>Addison>ACALD. Les AGTLC induisent aussi la mort des cellules 158N par un processus non apoptotique. Cette mort cellulaire est caractérisée par: une perturbation rapide du calcium intracellulaire, une diminution du pH, une chute du potentiel transmembranaire mitochondrial associée à des modifications structurales des mitochondries, une déstabilisation des lysosomes et une formation de figures d'autophagie. Les AGTLC perturbent aussi la fluidité membranaire. Par ailleurs, les AGTLC n'affectent pas l'expression des protéines majeures de la myéline PLP et MBP. Ces travaux ont mis en évidence un lien direct entre l'accumulation des AGTLC, le stress oxydant et l'induction de mort cellulaire faisant intervenir les lysosomes. La déficience en Abcd1 et Acox1 favorise le stress oxydant. En accord avec les résultats obtenus in vitro, la mise en évidence de marqueurs de peroxydation lipidiques dans le plasma de malades atteints d'X-ALD conforte l'hypothèse d'une intervention du stress oxydant dans cette pathologie.

 

Mots-clés: Peroxysome ; X-ALD ; P-NALD ; oligodendrocytes ; mort cellulaire ; stress oxydant ; protéines de myéline ; lysosome ; adrenoleucodystrophie ; cellules - mort ; peroxysomes ; stress oxydatif ; maladies peroxysomiales ; oligodendroglie.

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