Emmanuelle GENIN
- Publication : mercredi 6 février 2013
L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD, OMIM 300100) est une maladie neurodégénérative associée au gène ABCD1 codant pour un hémi-transporteur ABC peroxysomal. ABCD1 est associé à l'entrée des acides gras à très longue chaîne dans le peroxysome, lieu unique de leur beta-oxydation. ABCD2, un autre hémi-transporteur peroxysomal, présente une redondance fonctionnelle partielle avec ABCD1. Une thérapie pharmacologique ciblée sur une augmentation de l'expression d'ABCD2 pourrait donc être envisagée pour compenser la déficience d'ABCD1. Nous avons ainsi évalué les effets, in vitro, de thyromimétiques (analogues pharmacologiques de la T3) comme inducteurs potentiels de l'expression d'ABCD2. Une nouvelle voie d'induction de l'expression d'ABCD2 par les thyromimétiques GC-1 et CGS 23425 a ainsi été mise en évidence dans des lignées cellulaires humaines. En parallèle, pour tenter de mieux comprendre le phénomène de redondance fonctionnelle entre les deux transporteurs, il est primordial de caractériser la fonction et la spécificité de substrat d'ABCD2. A l'aide de modèles cellulaires surexprimant une protéine de fusion ABCD2-EGFP fonctionnelle ou non fonctionnelle de manière contrôlée, nous avons confirmé la redondance fonctionnelle partielle entre ABCD1 et ABCD2 pour le transport du C26:0, du C24:0 et du C26:1 (n-9). De plus, ce travail nous a permis suggérer l'existence d'une hétérodimérisation entre les transporteurs ABCD2 et ABCD1, et surtout, un effet trans-dominant négatif d'ABCD2 muté sur ABCD1. Il devient donc primordial de poursuivre la recherche des substrats d'ABCD2 en relation avec l'étude de son statut dimérique.
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