Collaborations Nationales

• Dr N. Acar, L. Martine (Biochimie des lipides: acides gras, phytostérols, tocophérols, oxystérols; Inrae / CSGA, Dijon)
• Prof. P. Aubourg (Neurologie, INSERM Paris)
• P. Chaimbault  (Chimie organique, Université de Lorraine Metz)
• Dr. D. Cheillan (CHU de Lyon Hospices Civils de Lyon)
• Prof. R. Delage-Mourroux (EA3922/SFR IBCT FED 4234 , Université de Franche-Comté)
• Prof. F. Feillet (CHU Nancy)
• Dr S. Ghandour (Neurobiologie, CNRS Strasbourg)
• Dr Y. Grosjean, Dr Dehbia Abed-Vieillard (Drosophile; Inrae / CSGA Dijon)
• Dr. Y. Hammon (CIML INSERM Marseille)
• Prof. N. Millot / Dr L. Maurizi / Dr D. Vervandier-Fasseur (Nanochimie, Chimie organique, ICMUB CNRS Dijon)
• J.-P. Pais de Barros (Plateforme lipidomique, INSERM Dijon)
• Prof M. Samadi (Chimie organique, Université de Lorraine Metz)
• Prof. J. Vamecq (Université de Lille)

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Contacts utiles

 Vous pouvez télécharger le livret "Hygiène & Sécurité" en français ici 

You can download the "Health and safety" booklet here

Contacts utiles dans le laboratoire

      Secrétaire : Nathalie Bancod (bureau 219 – poste 62 37)

 Personne compétente en radioprotection : Catherine Gondcaille (bureau 221 –
       poste 62 03)

Assistante de prévention : Catherine Gondcaille (bureau 221 – poste 62 03)  

 Sauveteurs secouristes du travail : Nathalie Bancod (bureau 218 – poste 62 37),
       Catherine Gondcaille (bureau 221 – poste 62 03)  

        Responsables informatique : Pierre Andréoletti (bureau 222 – poste 62 55)

        Responsable commandes : Vivien Pires (bureau 221 – poste 62 03)

Serre-fil : Nathalie Bancod (bureau 219 - poste 62 37), Vivien Pires (Bureau 221 - poste 62 03)

 Contacts utiles à l’université

Service Hygiène et Sécurité : Linda Gharzouli (Maison de l’U – poste 55 45)

Médecin de prévention : Dr Anne Carrère
(Médecine préventive 6A rue Bouchard - poste 51 61)

Services techniques (Pôle patrimoine) : rue Bouchard – poste 50 70

Loge du bâtiment Gabriel : 50 03

 Urgences

Urgences médicales : 15 (SAMU) depuis un poste téléphonique de l’université ou un téléphone portable ; indiquer votre nom, le lieu précis de l’accident, le nombre de blessé(s), l’état de(s) la victime(s). Le SAMU évaluera la situation et réorientera vers le service de santé de l’Université si besoin.

Incendie : 50 03 (loge Gabriel) ou 75 44 (pompiers direct si pas de réponse au 50 03)

Urgences techniques (extincteurs, éclairage de secours, ascenseurs, électricité, plomberie, serrurerie, alarme incendie…) : 50 70 (24h/24)

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Emmanuelle GENIN

L'adrénoleucodystrophie liée au chromosome X (X-ALD, OMIM 300100) est une maladie neurodégénérative associée au gène ABCD1 codant pour un hémi-transporteur ABC peroxysomal. ABCD1 est associé à l'entrée des acides gras à très longue chaîne dans le peroxysome, lieu unique de leur beta-oxydation. ABCD2, un autre hémi-transporteur peroxysomal, présente une redondance fonctionnelle partielle avec ABCD1. Une thérapie pharmacologique ciblée sur une augmentation de l'expression d'ABCD2 pourrait donc être envisagée pour compenser la déficience d'ABCD1. Nous avons ainsi évalué les effets, in vitro, de thyromimétiques (analogues pharmacologiques de la T3) comme inducteurs potentiels de l'expression d'ABCD2. Une nouvelle voie d'induction de l'expression d'ABCD2 par les thyromimétiques GC-1 et CGS 23425 a ainsi été mise en évidence dans des lignées cellulaires humaines. En parallèle, pour tenter de mieux comprendre le phénomène de redondance fonctionnelle entre les deux transporteurs, il est primordial de caractériser la fonction et la spécificité de substrat d'ABCD2. A l'aide de modèles cellulaires surexprimant une protéine de fusion ABCD2-EGFP fonctionnelle ou non fonctionnelle de manière contrôlée, nous avons confirmé la redondance fonctionnelle partielle entre ABCD1 et ABCD2 pour le transport du C26:0, du C24:0 et du C26:1 (n-9). De plus, ce travail nous a permis suggérer l'existence d'une hétérodimérisation entre les transporteurs ABCD2 et ABCD1, et surtout, un effet trans-dominant négatif d'ABCD2 muté sur ABCD1. Il devient donc primordial de poursuivre la recherche des substrats d'ABCD2 en relation avec l'étude de son statut dimérique.

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Frédéric MAZUE

Il est connu qu’une consommation modérée de vin rouge protégerait contre de nombreuses pathologies, du fait notamment de ses polyphénols. Nous avons étudié en particulier l’effet de ces polyphénols sur le cancer colorectal, l’un des cancers les plus fréquents dans les pays industrialisés. Certains polyphénols purifiés de vin rouge, comme le resvératrol et la quercétine, montrent des effets antiprolifératifs contre les cellules de cancer colorectal.

Notre première approche a consisté à utiliser des extraits polyphénoliques de vins rouges de Bourgogne. Nous avons alors étudié d’une part, leurs effets in vitro sur la prolifération cellulaire de lignées tumorales colorectales humaines SW480 et les interactions entre ces polyphénols et le transport et le métabolisme du resvératrol ; et d’autre part, les effets in vivo chez la souris CF-1 d’une consommation régulière de ces polyphénols dans l’alimentation sur la survenue de lésions pré- néoplasiques chimio-induites par l’azoxyméthane au niveau du colon.

Notre deuxième approche s’est orientée vers les modifications de la structure chimique du resvératrol. Par l’ajout de groupements méthoxyles et hydroxyles, et par l’isomérisation de sa structure (cis ou trans), nous avons cherché à dégager des relations structures-fonctions du resvératrol et à créer des dérivés plus bioactifs.

Nous montrons :

- Que les polyphénols du vin rouge inhibent la prolifération de cellules cancéreuses coliques, en bloquant le cycle cellulaire. Certains polyphénols du vin tel que la quercétine sont capables d’augmenter la capacité des cellules SW480 à accumuler le resvératrol.

- Chez les souris, la prise régulière de polyphénols de vin rouge dans l’alimentation diminue le nombre global de lésions pré- néoplasiques, et surtout les lésions de grande taille dont dérivent les polypes intestinaux.

- Les modifications chimiques de la structure du resvératrol montrent que les analogues méthoxylés du cis-resvératrol sont de puissants antiprolifératifs par blocage de la mitose, alors que le mécanisme d’action des dérivés du trans-resvératrol bloque le cycle cellulaire au niveau de la phase S.

Ce travail supporte l’idée que le recours aux polyphénols du vin dans la prévention des adénocarcinomes coliques est possible et que ce champs de recherche est une voie prometteuse. Concernant des visées thérapeutiques, la recherche d’analogues du resvératrol présentant une biodisponibilité accrue est une piste à poursuivre.

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Jacques KAMINSKI

Un concept qui a fait son apparition ces dernières années est l’utilisation de micronutriments comme agents thérapeutiques connus pour leurs propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes, cardio-protectrices ou anticancéreuses. Dans notre travail, nous nous sommes intéressés à l’étude des mécanismes d’actions in vivo et in vitro de deux formulations naturelles, l’une impliquée (produit « Y ») destinée à corriger les désordres de nature lipidique de sujets présentant un syndrome métabolique. L'autre, le resvératrol, un polyphénol naturel, où nous avons essayé également de caractériser ses effets pro- différenciateur sur cellules squelettiques musculaires C2C12 en culture.. L’étude des mécanismes d’action de « Y » a montré qu’il est capable de moduler de façon modérée l’expression des gènes du métabolisme énergétique (Gs1, Srebp1c, Fabp3, Vlcad, Pparβ) dans les cellules C2C12. Nos résultats montrent également que « Y » induit un effet anti-inflammatoire par la diminution du nombre de lymphocytes dans les souris nourries par un régime riche en calorie. Toutefois, « Y » n’est pas un agoniste de PPARα et de PPARγ dans nos conditions. L’étude des effets pro-différenciateurs du resvératrol a montré que ce polyphénol permet d’induire l’expression de facteurs de la différenciation musculaire (Myogénine, Scrp3) et d’augmenter le taux de myosine, protéine impliquée dans la contraction musculaire. Enfin, le resvératrol permet de moduler l’expression de microRNA, comme par exemple miR-133b impliqué dans les mécanismes de différenciation musculaire.

L’ensemble des résultats obtenus au cours de ce travail confirme que les micronutriments sont capables d’induire des effets au niveau génique quoique de façon modérée. Des études à long terme sont nécessaires pour comprendre et confirmer réellement leur impact sur l’organisme.

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Mauhamad BAARINE

 L’X-ALD et la P-NALD sont deux maladies peroxysomales, métaboliques et neurodégénératives rares. L'X-ALD et la P-NALD résultent de déficiences respectives en ABCD1 et ACOX1. Ces deux maladies dans leurs formes sévères sont associées à des phénomènes de démyélinisation inflammatoire du SNC. Au niveau des lésions, des signes d'oxydation et une mort cellulaire sont observés. L’accumulation des AGTLC plasmatiques et tissulaires est le critère biochimique commun à ces deux maladies. Dans un premier temps, nous avons caractérisé une lignée d'oligodendrocytes murins 158N afin de l'utiliser comme modèle. Cette lignée qui présente des caractéristiques d'oligodendrocytes matures (expression des protéines de myéline MOG, MBP, PLP) possède aussi des peroxysomes fonctionnels possédant les protéines Abcd1 et Acox1. Ensuite, nous avons étudié les effets cytotoxiques et pro-oxydants des AGTLC (C24:0 et C26:0), ainsi que l’incidence de l’extinction d’Abcd1 et d’Acox1 par siRNA sur l'équilibre RedOx et la mort cellulaire. Les effets des AGTLC sur les caractéristiques biophysiques de la membrane cytoplasmique ont aussi été abordés. Par ailleurs, des marqueurs du stress oxydant ont été recherchés sur des plasmas des patients atteints de différentes formes d’X-ALD. In vitro, nous avons montré que l’accumulation d'AGTLC dans les cellules 158N induit une surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène et de l'azote et une perturbation des défenses anti-oxydantes (catalase, SOD, GSH). Ceci s'accompagne d'une peroxydation lipidique, d'une carbonylation des protéines et d'une dégradation de l'ADN. L'extinction d'Abcd1 et d'Acox1 par des siRNA augmente la production d'espèces radicalaires et potentialise le stress oxydant induit par les AGTLC. Sur les plasmas de patients atteints de différentes formes d’X-ALD, comparativement à des sujets sains, nous avons montré l’accumulation des produits de peroxydation lipidiques (7-hydroxycholestérols, HODEs). Le taux de ces deux produits est corrélé avec la sévérité de la maladie: CCALD>AMN>Addison>ACALD. Les AGTLC induisent aussi la mort des cellules 158N par un processus non apoptotique. Cette mort cellulaire est caractérisée par: une perturbation rapide du calcium intracellulaire, une diminution du pH, une chute du potentiel transmembranaire mitochondrial associée à des modifications structurales des mitochondries, une déstabilisation des lysosomes et une formation de figures d'autophagie. Les AGTLC perturbent aussi la fluidité membranaire. Par ailleurs, les AGTLC n'affectent pas l'expression des protéines majeures de la myéline PLP et MBP. Ces travaux ont mis en évidence un lien direct entre l'accumulation des AGTLC, le stress oxydant et l'induction de mort cellulaire faisant intervenir les lysosomes. La déficience en Abcd1 et Acox1 favorise le stress oxydant. En accord avec les résultats obtenus in vitro, la mise en évidence de marqueurs de peroxydation lipidiques dans le plasma de malades atteints d'X-ALD conforte l'hypothèse d'une intervention du stress oxydant dans cette pathologie.

Mots-clés: Peroxysome ; X-ALD ; P-NALD ; oligodendrocytes ; mort cellulaire ; stress oxydant ; protéines de myéline ; lysosome ; adrenoleucodystrophie ; cellules - mort ; peroxysomes ; stress oxydatif ; maladies peroxysomiales ; oligodendroglie.

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Mohamed BOUMHRAS

Mots-clés: cellules β pancréatiques murines (MIN-6) ; cytométrie en flux ; cytomique ; chromatographie ; lipides (acides gras, cholestérol, oxystérols, phytostérols, phospholipides ; microscopie ; moules ; métaux lourds ; toxicologie (in vivo ; in vitro).

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Diplômes EPHE

• DORIA Margaux

•  NURY Thomas

• LIMAGNE Emeric

• RAGOT Kevin

	Implication des 7-hydroxycholestérols dans la physiopathologie de l'X-ALD : activation de la mort des oligodendrocytes via la voie de signalisation PKB/AKT - GSK3b - Mcl-1
	Tuteur Scientifique : Gérard Lizard Tuteur Pédagogique :  Catherine Paul Diplôme EPHE 2009-2011

• ET-TAOUIL Jaoued

	Caractérisation fonctionnelle de ALDRP.
	Tuteur Scientifique : Stéphane Savary Tuteur Pédagogique :   Diplôme EPHE 2002-10/06/2005

• CHARBONNIER Soëli

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Master 2 Recherche

Master 2 Recherche en cours

Master 2 Recherche soutenus

• MEKAHLI Nadia

• DIAS Alexandre

• RAVAUT Gaëtan

• TERREAU Sébastien

• NAJID Amina

• EMGOUE EMANI Marceline

• SEGUIN Alix

• GEILLON Flore

• JEANNINGROS Sylvie

• GENIN Emmanuelle

• LECLERCQ Sabrina

• GUEUGNON Fabien 

• LAMBERT Fabrice

• GAUTHE Delphine

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